Predicting the relative binding affinity of reversible covalent inhibitors

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  • Presentation type: Apresentação Oral Assíncrona /Asynchronous Oral Communications
  • Track: Computational Chemistry
  • Keywords: reversible covalent inhibitors; Free Energy Perturbation; halogen bond;

Authors:

  • 1 Instituto de Química de São Carlos - USP - São Carlos
  • 2 Department of Nutrition, Food Science and Gastronomy, Faculty of Pharmacy and Food Science / Institute of Biomedicine and Institute of Theoretical and Computational Chemistry / University of Barcelona
  • 3 Biotecnologia / Instituto de Ciências Biológicas / Universidade Federal do Pará

Predicting the relative binding affinity of reversible covalent inhibitors

Vinícius Bonatto

Instituto de Química de São Carlos - USP - São Carlos

Abstract

Covalent inhibitors are receiving much attention over the past decade.

Relative binding free energy for covalent inhibitors can be determined through alchemical methods.

The covalent complex is more relevant for the binding free energy than the noncovalent complex.

For the halogenated compounds participating in a halogen bond, an extra-point should be used.

Free energy perturbation (FEP) can be a powerful tool in the development of new covalent drugs.

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Vinícius Bonatto

Muito obrigado Bruna!

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Vinícius Bonatto

Oi Erica, obrigado pelas palavras e pelo interesse no trabalho. Acredito que você esteja perguntando em relação aos cálculos de FEP, para eles nós utilizamos constant pressure periodic boundary conditions e o sistema foi solvatado em uma caixa octaédrica.

Author

Vinícius Bonatto

Olá Lucas, obrigado pela questão, você entendeu perfeitamente. A energia livre de hidratação é feita com a diferença de energia entre o composto no ambiente aquoso e no vácuo. O problema que observamos não foi no ambiente aquoso, uma vez que, também utilizamos o composto em água para calcular a energia livre de ligação. O que observamos foi que no vácuo os cálculos não ficaram bons, geralmente, muitos trabalhos utilizam restrições no vácuo, caso o ligante seja flexível (como nesse caso), aqui nós optamos por não utilizar, pois se utilizássemos a restrição no vácuo, também teríamos que adicionar a restrição na água ou então descontar o valor da energia relaciona a restrição no vácuo. Muito provavelmente esse foi o motivo de termos problemas na energia livre de hidratação, mas ao fazer os cálculos considerando somente os fragmentos, os resultados foram suficientes para ajudar na explicação. Abraços.

Author

Vinícius Bonatto

Acabei esquecendo de enviar na resposta anterior, o solvente foi representado de maneira explícita utilizando o campo de força TIP3P.

Lucas Chuman Santana

Ah sim, agora fez mais sentido !!!!!! Muito obrigado mesmo. 
Agora entendi melhor porque analisaram só os fragmentos, que acaba sendo uma solução extremamente elegante e "simples". Que torna o trabalho ainda mais relevante. Incrível !!!!