Gene expression profile related to cellular activation in severe COVID-19 patients: Role of the alarmin HMGB1

A doença do Coronavírus 2019 (COVID-19) causada pela Síndrome Respiratória Aguda Grave 2 (SARS-CoV-2), desde seu surgimento na China no final de 2019, se espalhou rapidamente pelo mundo, resultando em mais de 7 milhões de mortes. Como resultado, tornou-se extremamente importante entender os mecanismos exatos associados à infecção por SARS-CoV-2. Vários estudos indicam que a gravidade da COVID-19 está intimamente relacionada à intensa condição pró-inflamatória e à desregulação da resposta imune. Recentemente, identificamos o HMGB1 como um biomarcador de mau prognóstico na COVID-19. Nesse sentido, considerando a implicação do HMGB1 na resposta imune, este estudo visa entender se os altos níveis sistêmicos de HMGB1 encontrados em pacientes com COVID-19 se correlacionam com marcadores genéticos de ativação e exaustão celular. Para tanto, analisamos por RT-qPCR a expressão gênica de receptores e mediadores envolvidos na inflamação, ativação e exaustão celular em amostras de camada leucocitária de pacientes com COVID-19 leve, grave e doadores sonoros (CAAE n°32382820.3.0000.5256). Além disso, investigamos o papel do HMGB1 como regulador da resposta de exaustão celular em cultura de linfócitos estimulada com soro do paciente. Os resultados mostraram que os níveis de expressão gênica de RAGE e TLR4, receptores HMGB1, estão diminuídos em pacientes com COVID-19 grave, fornecendo um mecanismo de controle da resposta imune inata para conter o efeito da hiperinflamação aguda. Além disso, encontramos uma regulação negativa dos receptores inibitórios CTLA-4, TIM-3 e PD-1 em pacientes graves que morreram em decorrência da doença, nos quais a perda dessa resposta regulatória pode culminar na persistência da tempestade de citocinas e, consequentemente, levar a um estágio clínico mais grave. Entretanto, o papel direto da alarmina HMGB1 na regulação da resposta imune ainda não foi evidenciado, exigindo mais pesquisas.