Processo para a preparação de intermediário do fármaco Granisetron

Hidrazona é um composto orgânico que se caracteriza por possuir R¹R²C=NNH₂ em sua estrutura. Hidrazonas se destacam por possuir importantes atividades biológicas, como antimicrobiana, anti-inflamatória, analgésica, antifúngica, anti-tuberculose, antiviral, anticancerígena, antiplaquetária, antimalárica, anticonvulsivante, cardioprotetora, dentre outras. A hidrazona chama atenção na química sintética por ser um bloco de construção de heterociclos. Um dos mais importantes heterociclos é o indazol, um composto aromático dificilmente encontrado na natureza, que se destaca por possuir inúmeras propriedades biológicas, como antimicrobiana, anti-inflamatória, anticancerígena, anti-hipertensiva, entre outras. Além disso, o indazol é um bloco construtor importante para muitos fármacos, como Benzadac, benzildamine, axitinibe, pazopanibe, niraparibe e Granisetron. O Granisetron,^1,2 um medicamento antiemético, utilizado principalmente no tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia e em alguns pós-operatórios, é muito empregado devido aos baixos efeitos adversos.³ Sabendo da relevância do Granisetron, foi traçado uma rota sintética para obtenção de um intermediário do Granisetron a partir de reagentes disponíveis comercialmente, passando por um intermediário o-fluorfenilhidrazona e envolvendo a sua N-arilação intramolecular. Para tanto, partiu-se da 2′-fluoracetofenona (1) e, por meio de oxidação usando dióxido de selênio, obteve-se in situ o ácido 2 (Esquema 1),⁴ o qual foi esterificado pelo tratamento com cloreto de tionila e metanol para formar o éster 3, obtido como um óleo marrom escuro com 46,4% de rendimento. Pela condensação de 3 com tiosemicarbazida (4), a o-fluorfenilhidrazona 5 foi então obtida na forma de um sólido esbranquiçado com 32% de rendimento. A partir de 5, foi iniciado o estudo para obtenção de ácido 1H-indazolo-3-carboxílico 6 sem a utilização de catalisadores metálicos por meio de N-arilação intramolecular seguida da clivagem in situ do grupo tiocarbamoila, método desenvolvido pelo nosso laboratório. O composto de interesse 6 não foi detectado em nenhuma das condições avaliadas, incluindo condição otimizado pelo grupo de pesquisa, a saber, atmosfera inerte de N₂, KOH, MeCN, sob aquecimento a 120°C por 24 h. Diante dos resultados pode-se inferir a necessidade de melhor investigação da condição reacional para obtenção do intermediário 6 antes de prosseguir para o composto alvo 7.