O Azul de Metileno inibe a Gliconeogênese Hepática

Introdução: Dentre os diversos fotossensibilizadores destaca-se o corante catiônico cloreto de metiltionina, mais conhecido como azul de metileno (AM). O AM tem sido testado não somente para o tratamento de câncer através da Terapia Fotodinâmica, mas, também, para desordens neurodegenerativas como Alzheimer e Parkinson. Porém, pouco se sabe sobre os possíveis efeitos do AM sobre o metabolismo hepático, principal órgão metabolizador de xenobióticos. Métodos: Perfusões hepáticas foram realizadas utilizando fígados de ratos machos da linhagem Wistar (180─220 g) sob jejum de 12 h. Os seguintes substratos gliconeogênicos foram utilizados: piruvato (0,2 mM) + lactato (2 mM) e alanina (2,5 mM). A produção de glicose, lactato, piruvato, amônia e ureia foi avaliada enzimaticamente. O consumo de oxigênio foi medido polarograficamente. A concentração de AM utilizada foi de 40 μM. Resultados: O AM inibiu a gliconeogênese a partir de lactato e piruvato de forma progressiva e, no final, muito acentuada, chegando a uma inibição de 62,2%. Após interrupção de sua infusão houve apenas uma recuperação parcial na produção de glicose. O AM causou um aumento imediato no consumo de oxigênio, mas quando a infusão de AM foi terminada, o consumo de oxigênio retornou a níveis similares àqueles observados antes de sua infusão. Na presença de alanina, o AM inibiu fortemente a produção de glicose (-60,7%). O consumo de oxigênio foi estimulado, sendo que o estímulo máximo (+31,3%) ocorreu após 6 min de infusão do AM. As produções de lactato e piruvato também foram estimuladas na presença de AM. Para o lactato, o estímulo máximo (+121,1%) ocorreu após 20 min de infusão da droga. A produção de piruvato, por sua vez, sofreu um incremento inicial transitório seguido de queda, de modo que um estímulo estatisticamente significativo (+65,2%) ocorreu apenas aos 14 min de infusão do AM. A produção de ureia foi inibida enquanto a produção de amônia foi fortemente aumentada. No caso da produção de ureia, a inibição máxima (-57,5%) ocorreu aos 20 min de infusão do AM e, no caso da produção de amônia, o estímulo máximo (+299,0%) ocorreu aos 18 min de infusão do AM. Após a interrupção da infusão do AM, houve uma recuperação gradual, porém incompleta, nas produções de glicose, amônia e ureia e no consumo de oxigênio. Já as produções de lactato e piruvato tenderam a alcançar valores estatisticamente semelhantes àqueles vistos antes da infusão de AM. Conclusões: A inibição da gliconeogênese e da produção de ureia é, provavelmente, uma consequência da inibição do metabolismo energético mitocondrial pelo AM. Em mitocôndrias isoladas, o AM atua como um desacoplador da fosforilação oxidativa. Certamente, uma diminuição na carga energética celular em decorrência do déficit da síntese mitocondrial de ATP pode comprometer a gliconeogênese e a ureogênese, vias metabólicas estritamente dependentes de ATP. Possíveis efeitos adversos seriam hipoglicemia devido à inibição da produção de glicose e o comprometimento da detoxificação da amônia. Tais alterações metabólicas podem contribuir negativamente para a futura validação da utilização do AM na Terapia Fotodinâmica e outras modalidades de tratamentos.