Ações do Azure A sobre a Gliconeogênese Hepática

Introdução: O azure A é uma molécula fotossensível derivada da metabolização do azul de metileno e vem sendo estudada por sua possível aplicabilidade no tratamento de doenças através da Terapia Fotodinâmica. Estudos prévios realizados por nosso grupo demonstraram que o azure A inibe a fosforilação oxidativa mitocondrial, o que poderia comprometer a disponibilidade de ATP para vias biossintéticas. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar os possíveis efeitos do azure A sobre a gliconeogênese hepática. Métodos: Perfusões hepáticas foram realizadas utilizando fígados de ratos machos da linhagem Wistar (180─220 g) sob jejum de 12 h. Os seguintes substratos gliconeogênicos foram utilizados: piruvato (0,2 mM) + lactato (2 mM) e alanina (2,5 mM). A produção de glicose, lactato, piruvato, amônia e ureia foi avaliada enzimaticamente. O consumo de oxigênio foi medido polarograficamente. A concentração de azure A utilizada foi de 40 μM. Resultados: O azure A inibiu a gliconeogênese a partir de lactato e piruvato de forma progressiva e, no final, muito acentuada, chegando a uma inibição de 89,1%. Após interrupção de sua infusão houve apenas uma recuperação parcial na produção de glicose. A infusão de azure A também estimulou o consumo de oxigênio, sem recuperação após sua retirada. Na presença de alanina, o azure A também inibiu fortemente a produção de glicose (-84,7%). O consumo de oxigênio teve um estímulo máximo de 25,5% aos 6 min de infusão de azure A. As produções de lactato e piruvato também foram estimuladas pelo azure A. Para o lactato, o estímulo máximo (+70,5%) ocorreu após 10 min de infusão da droga, e a produção de piruvato, por sua vez, sofreu um incremento inicial transitório seguido de inibição, de modo que um estímulo estatisticamente significativo (+145,6%) ocorreu apenas após 18 min de infusão de azure A. A produção de ureia foi inibida enquanto a produção de amônia foi fortemente estimulada. No caso da produção de ureia, a inibição máxima (-86,1%) ocorreu aos 20 min de infusão de azure A e, no caso da produção de amônia, o estímulo máximo (+804,7%) ocorreu aos 20 min de infusão de azure A. Após a interrupção da infusão do azure A, houve uma recuperação gradual, porém incompleta, das produções de glicose e ureia e no consumo de oxigênio. A produção de amônia permaneceu elevada mesmo após a interrupção da infusão de azure A, enquanto as produções de lactato e piruvato atingiram valores similares aqueles encontrados anteriormente à infusão da droga. Conclusões: A inibição da gliconeogênese e da produção de ureia é, provavelmente, uma consequência da inibição da fosforilação oxidativa mitocondrial, considerando que tais processos metabólicos são estritamente dependentes de ATP. Possíveis efeitos adversos seriam hipoglicemia devido à inibição da produção de glicose e o comprometimento da detoxificação da amônia. Tais alterações metabólicas podem contribuir negativamente para a futura validação da utilização do azure A na Terapia Fotodinâmica e outras modalidades de tratamentos.