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Synthesis of new 1,2,3-triazoles as new molecular Nutlin analogues
Fernanda Petzold Pauli
Universidade Federal Fluminense
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Create a topicThe p53 protein plays a critical role in the regulation of the cell cycle and apoptosis. This protein is often inactivated in various types of human cancer by abnormally high levels of its negative regulator, the Minute Double Mourine 2 (MDM2). As a result, the reactivation of p53 function by inhibiting the protein-protein p53-MDM2 interaction has been pointed as a promising strategy for cancer therapy. In 2004, 1,2,4,5-tetrasubstituted-4,5-cis-imidazolines, also known as Nutlins, were discovered through high throughput screening at Hoffman-La Roche as potent MDM2 inhibitors. However, the stereogenic centers present in the structure of the Nutlins prevents the use of simple synthetic routes towards them, which promotes the search for new small molecule inhibitors of MDM2. In this context, the 1,2,3-triazole system has been extensively studied and used in medicinal chemistry. Considering the vast experience of our group in this field, the objective of this work was to synthesize 1,2,3-triazole compounds as new molecular analogues to the Nutlins family.
Franciane Gonçalves dos Santos
Olá Fernanda, excelente trabalho!
Observei que vc obteve ao final da síntese rendimentos relativamente moderados para essa classe. Você explicaria esses valores com base no empedimento estérico e grupos substituintes dos aneis aromáticos ligados aos triazóis?
Também gostaria de saber se vocês tentaram utilizar reação click para obter 1,2,3 triazóis, que são amplamente aplicadas para esses núcleos.
E em relação ao design das moléculas, vocês utilizaram alguma ferramenta in silico, para analisar interação com receptor frente as modificações estruturais?
Obrigada!
Franciane Gonçalves
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Fernanda Petzold Pauli
Oi Franciane,
Obrigada pelo feedback do trabalho.
Sim, ainda faremos otimizações na última etapa reacional para melhorar os valores de rendimento. No entanto, acreditamos que o rendimento não terá uma melhora muito significativa, justamente devido a esse impedimento estérico.
Sobre a reação click, optamos inicialmente por explorar outras metodologias além dessa padrão. Por isso, sintetizamos os triazóis via outras cicloadições 1,3-dipolar (sem ser click chemistry). Mas, claro, essa é uma ideia para o futuro.
Sobre estudos in silico, como não temos acesso a essa ferramenta aqui no nosso laboratório, optamos por utilizar como uma forma de confirmação/elucidação dos resultados biológicos. Claro, seria muito interessante utilizar para corroborar ao planejamento estrutural também, mas devido a essa limitação, o estudo de docking molecular será utilizado como uma ferramenta extra no final do trabalho.
Espero ter respondido suas perguntas,
Fico à disposição para qualquer esclarecimento.
Atenciosamente, Fernanda