O vírus Chikungunya (CHIKV), membro da família Togaviridae e do gênero alfavírus, é um arbovírus emergente que se apresenta como um problema de saúde pública em todo o mundo. Classificada pela OMS como uma doença tropical negligenciada, a febre causada pelo CHIKV (CHIKF) é caracterizada por uma poliartalgia intensa e incapacitante. Até o momento ainda não há tratamento antiviral específico, diante deste cenário, a busca por fármacos anti-CHIKV é urgente. A proteína não estrutural 2 (nsP2) é considerada um alvo terapêutico devido à sua atividade de protease essencial para a replicação viral. Gianciotti e colaboradores (2018) sintetizaram uma série de derivados benzilideno-acrilhidrazida que mostraram atividade anti-CHIKV (EC50). Analisando suas propriedades farmacocinéticas e toxicológicas por diversas ferramentas, descobrimos que eles: i) seguem a regra de Lipinski, portanto podem apresentar boa biodisponibilidade oral; ii) são capazes de penetrar no SNC e iii) não são hepatotóxicos. A fim de entender melhor seu comportamento anti-CHIKV, fizemos o acoplamento desses compostos frente à nsP2 (apo, código PDB: 3TRK), usando funções de pontuação distintas (AutoDock 4.2, AutoDock Vina e GOLD), com o objetivo de verificar qual deles apresentava a melhor correlação entre atividade biológica e a energia de acoplamento. Os resultados mostraram que o GOLD (através da função de classificação PLP) classifica 50% dos compostos mais ativos (5,59 < -logEC50 < 4,53) entre as melhores energias, seguido pelo Autodock 4,2 (43%), Vina (29%) e o GOLD, empregando a função ChemScore (21,5%). No entanto, o AutoDock 4.2 obteve uma menor taxa de falsos-positivos (8%) em relação à função PLP (28%), o que nos levou a escolher o AutoDock 4.2 para analisar o modo de interação. O composto 51 obteve a melhor energia (-8,75 kcal/mol) interagindo através de ligações hidrogênio com os resíduos: ALA-1010, ASN-1011, LYS-1016 e ASN-1082, os quais auxiliam na ligação do substrato da nsP2. Além disso, a série de compostos 23 (a - e) foram bem classificados em todos os programas, embora sejam menos ativos. Assim, nossos resultados ajudam a entender a relação estrutura atividade para os derivados de benzilideno-acrilhidrazida com o objetivo de se planejar um inibidor com ação na nsP2 de CHIKV.