Possible mechanism for the uptake of nitric oxide by the Ru(III) antitumor complex NAMI-A

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  • Presentation type: Apresentação de Pôster / Poster Communications
  • Track: Electronic Structure
  • Keywords: NO uptake; NAMI-A; CASSCF;

Authors:

  • 1 Departamento de Química / Instituto de Ciências Exatas / Universidade Federal de Minas Gerais
  • 2 Department of Physics / Stockholm University
  • 3 Universidade Federal de Minas Gerais

Possible mechanism for the uptake of nitric oxide by the Ru(III) antitumor complex NAMI-A

Eufrásia de Sousa Pereira

Departamento de Química / Instituto de Ciências Exatas / Universidade Federal de Minas Gerais

Abstract

In this work we have investigated the uptake of NO by the ruthenium based metallodrug transtetrachloride(dimethylsulfoxide)imidazole ruthenate(III) [Im]trans-[RuCl4(Im)(DMSO)], known as New Antitumor Metastasis Inhibitor-A (NAMI-A).

Electronic structure calculations using Density Functional Theory, DFT, and State-Averaged Complete Active Space Self Consistent Field, SA-CASSCF, with second order perturbation theory corrections, NEVPT2 were carried out to investigate the mechanism involved in the uptake of NO by the Ru-based anticancer metallodrug NAMI-A.

The calculations revealed that the reaction takes place at the triplet potential energy surface, with the singlet surface being about 15 kcal mol-1 shifted to higher energies, and there is a surface crossing to form the most stable singlet product after

the reaction takes place at the triplet surface. The spin pairing and electron transfer from the nitric oxide to the metallic fragment takes place at the region of the minimum energy crossing point between the two surfaces. The Ru–NO bond in the {Ru–NO}^6 product has about 10% of the RuIII–NO^0 character. The SACASSCF/NEVPT2 calculations revealed that the uptake of NO by NAMI-A has a small energy barrier of 8 kcal mol1 and, therefore a rate constant of 11.3 x 10^6 s^-1 at 300 K. In addition, the reaction is thermodynamically favorable, with a Gibbs free energy of 30 kcal mol1 .These results show that the uptake of nitric oxide by the NAMI-A complex is kinetically and thermodynamically feasible in biological medium and, therefore, gives support to the anti-angiogenesis theory associated to the mode of action.
of NAMI-A and other related compounds

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Eufrásia de Sousa Pereira

Olá Ezequiel

1) Sim, o cálculo foi realizado utilizando a equação Landau-Zener.

2) Não entendi bem essa pergunta, por isso, se minha resposta não for satisfatória pode perguntar novamente, por favor. A energia livre dos pontos estacionários foram calculados em relação ao reagente. A energia do estado de transição, apesar de ser maior que a do reagente, não influencia na espontaneidade da reação porque a a energia livre global continua sendo negativa. Há, no entanto, um impacto na cinética da reação química. Para fins biológicos, este impacto não é importante e a captação do NO pelo NAMI-A continua na faixa de várias reações enzimáticas típicas.

Qualquer dúvida a mais estamos a disposição. 

Abraço! 

Author

Eufrásia de Sousa Pereira

Bom dia, Rodrigo!

Obrigada pelos seus questionamentos!

1- Todos os cálculos forma feitos utilizando o programa ORCA

2 - O efeito do solvente foi incluído de maneira implícita utilizando o modelo SMD/COSMO.

3 - Esta é uma ótima pergunta. Na verdade o perfil alterado é do estado tripleto. Note que antes da adição do solvente o dG é positivo no valor de 3,16 kcal.mol-1, no entanto a inserção do meio solvente torna a mesma reação favorável com valor de dG de -1,05 kcal-1. Neste contexto, é possível haver a formação de produto tripleto e singleto em meio solvente.

4 - O dG foi calculado de maneira relativa (em relação ao solvente) utilizando os resultados dos cálculos de frequência vibracional e correção de ponto zero.

 

Atenciosamente! 

Rodrigo da Silva Bitzer

Olá Eufrásia,

Obrigado pelos esclarecimentos. É importante notar que, embora a modelagem implícita do efeito solvente tenha reduzido o DeltaG da reação, permitindo que a reação tripleto seja termodinamicamente favorável, ela ainda continua inviável do ponto de vista cinético, pois o DeltaG de ativação continua bem maior que aquele para o path singleto. De todo modo, sugiro que continuem seu estudo pensando na possibilidade de inserção explícta de algumas moléculas de solvente, além da modelagem SMD implícita. Acho que isso vai refinar os dados quantitativos e permitir maior entendimento sobre as reações competitivas.

Um abraço

Marcelo Tavares

Olá Eufrásia, como você explica essa mudança de estado dos reagente e estado de transição tripletos para um produto simpleto? Obrigado

Author

Eufrásia de Sousa Pereira

Olá Marcelo! Uma possível explicação para esse fenômeno é o fato de o NO ter um elétron desemparelhado no orbital pi antiligante e o Ru III apresentar orbitais d semipreenchidos. Assim é possível que o NO doe esse elétron para o ion metálico formando um produto sinfleto. Nossos resultados mostram que este acoplamento acontece logo após a formação do estado de transição.

Abraço! 

Author

Eufrásia de Sousa Pereira

Prezado Rodrigo! 

Agradeço imensamente sua sugestão e acredito que ela pode de fato enriquecer este trabalho. 

Forte abraço!