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Docking de candidatos a fármacos na albumina do soro bovino.
Eduardo Ramires Kuhn
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
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Create a topicOs métodos computacionais no desenho racional de fármacos permitem complementar resultados experimentais e propor possíveis fármacos.
Um dos métodos utilizados é a docagem molecular, que estima a tendência de um ligante se ancorar em regiões de um receptor macromolecular1.
Uma aplicação importante é a interação entre um possível fármaco e uma proteína transportadora, como a albumina do soro bovino (BSA)2 usada por ser homóloga à albumina do soro humano (HSA), com custo inferior.
Ambas são proteínas fluorescentes, e a fluorescência da BSA é atribuída aos resíduos triptofano (TRP) TRP134 e TRP213.
O objetivo desse projeto é através de docagem molecular ligante-proteína investigar interações das moléculas de interesse com regiões que contenham TRP da BSA, complementando estudos de fluorescência de laboratórios parceiros.
Erica Moreno
Boa tarde Eduardo.
Parabéns pelo seu trabalho e pela sua apresentação!
Tenho algumas perguntas:
- Vocês testaram seus ligantes com quiralidade (S)? Se sim, obtiveram a mesma resposta qualitativa, ou seja
a quiralidade não altera as intensidades da energia de binding?
- Quais tipos de interações vocês observaram com maior frequência no seu estudo?
Gerd Bruno Rocha
Parabéns pelo trabalho apresentado.
Vocês têm interesse em ampliar esse estudo aplicando outras metodologias teóricas?
Até mais,
Gerd Rocha
Eduardo Ramires Kuhn
Boa tarde, muito obrigado! Temos interesse em investigar alguns sistemas que se mostrarem mais promissores com dinâmica molecular eventualmente.
Abraço.
Vinícius Bonatto
Oi Eduardo, parabéns pela apresentação e trabalho realizado. Fiquei com uma dúvida, por que vocês otimizaram o ligante no Gaussian antes da docagem? Na grande maioria dos programas de docking, o programa mesmo irá utilizar as coordenadas do seu ligante para tentar encaixar no sítio ativo – basta fornecer um arquivo contendo estrutura 3d do ligante (mol2, pdb), onde o programa irá mudando as conformações do seu composto, então não entendi porque realizou esse passo, se puder me explicar eu agradeço. Obrigado.
Eduardo Ramires Kuhn
Olá Vinícius, muito obrigado!
Porque em nosso caso as moléculas não estavam presentes em algum banco de dados, sendo necessário construir suas estruturas. E como já partimos do pressuposto de que, eventualmente, seria interessante investigar o sistema resultante do docking por dinâmica molecular, uma boa estrutura de partida é ideal, pois permite, por exemplo, cálculo de cargas parciais adequadas (ACPYPE, por exemplo).
Abraço
Vinícius Bonatto
Entendi Eduardo, pensando em obter as cargas ai faz sentido, já que a otimização será necessária antes. Mas, a estrutura de partida que você irá utilizar na MD será de acordo com a pose do docking (nesse caso), e muito provavelmente, será diferente da estrutura otimizada no gaussian. Obrigado pela resposta.
Lucas Modesto da Costa
Excelente trabalho. Eu fiquei com dúvida sobre a geometria do ligante. Gostaria de saber se foi necessário realizar uma busca conformacional antes da otimização da geometria. Durante o procedimento de "Docagem molecular", a geometria do ligante é novamente alterada de forma de se ajuste melhor na macromolécula?
Att.
Lucas
Eduardo Ramires Kuhn
Olá Lucas, muito obrigado!
Antes da docagem é feita a otimização da estrutura do ligante com Gaussian, para ter uma boa estrutura de partida.
E sim, na docagem molecular, a conformação espacial do ligante é alterada em busca de uma "melhor acomodação" no sítio ligante (do GridBox, que é a área de busca), pontuando essa pose com escore.
Abraço.
EDUARDO DOS ANJOS
Excelente trabalho xará, parabéns. Sobre os grupos N, F e Lofinas, eles foram escolhidos por algum motivo específico? Havia algum indicativo prévio que seria uma boa escolha?
Eduardo Ramires Kuhn
Olá Eduardo, muito obrigado!
Sim, eles foram cedidos pelos laboratórios parceiros para maior investigação pelas metodologias computacionais. Os N e F são derivados de 1,4-dihydropyridine (DHP), e o LOFINAS são híbridos de Lofina e Cinamamida através de linkers de cadeias de carbono. Havia indicativos bons da parte experimental.
Abraços.
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Eduardo Ramires Kuhn
Boa tarde Erica, muito obrigado!
Sim, foram realizadas as análises de todas as moléculas (R) e (S) das que apresentavam carbono quiral em sua estrutura. Obtivemos a mesma tendência de escores (energia de binding) mais negativos na região do TRP213 tanto para (R) e (S), notando que então a preferência não parece ser afetada pela quiralidade destes compostos, na apresentação em vídeo é possível ver nas tabelas na parte de resultados.
Interações hidrofóbicas foram mais frequentes, mas também constaram ligações de hidrogênio entre os ligantes e a BSA no sítio ligante, em sua grande maioria.
Abraço.
Erica Moreno
Muito obrigada Eduardo.
Verdade, os resultados dos isomeros "S" estão nas tabelas, verifiquei novamente.
Mais uma vez parabéns pelo seu trabalho.