Geração de células dendríticas expressando CAR a partir de células pluripotentes induzidas: uma alternativa terapêutica para o câncer

A terapia celular é um ramo da imunoterapia que vem crescendo nas últimas décadas e se mostra uma estratégia promissora para tratar tumores. A modalidade que mais cresce nos últimos anos é a terapia baseada em células T expressando receptor de antígeno quimérico (do inglês, Chimeric Antigen Receptor) (CAR-T). Foram aprovadas pela FDA (Food and Drug Administration, EUA) seis terapias com CAR-T, todas para tumores hematológicos. Apesar do sucesso em tumores hematológicos, o mesmo não foi reportado em tumores sólidos. O microambiente tumoral é hostil e possui barreiras físico-químicas que impedem a infiltração de linfócitos T, gerando um perfil imunossupressor. Nesse contexto a utilização de outras células imunes expressando moléculas CAR se apresenta como uma alternativa para aumentar a resposta antitumoral em neoplasias sólidas. Nosso projeto propõe a utilização de células dendríticas (DC) CAR positivas como estimuladoras da resposta imune anti-tumoral. DCs se apresentam em subpopulações heterogêneas e são especializadas na apresentação de antígenos e na estimulação da resposta imune adaptativa. Dentre os subtipos, existem: a cDC1 e a cDC3, que podem, respectivamente, promover a apresentação cruzada de antígenos e induzir um fenótipo de memória residente em linfócitos T CD8+ antitumorais. Devido a sua escassez no sangue periférico e seu baixo potencial proliferativo. Portanto, estamos propondo a diferenciação de DCs a partir de uma fonte “off-the-shelf” com alto grau de proliferação – as células pluripotentes induzidas (iPSC). A utilização de iPSCs como fonte de DCs pode contornar esses obstáculos, pois possuem um potencial indefinido de auto-renovação e proliferação além de serem mais receptivas aos processos de modificação gênica para receberem o CAR. Desse modo, nosso projeto visa gerar uma plataforma de produção de células dendríticas (cDC1 e cDC3) expressando CAR a partir de células iPSC com o intuito de propor uma inovadora estratégia de terapia celular para o tratamento de tumores.