Polimorfismos de IL-10, IL-4, molécula regulatória CTLA-4 e enzima diamino oxidase em reações de hipersensibilidade cruzada a AINES

Introdução: Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) são responsáveis por 20-25% das reações adversas a medicamentos. Em indivíduos susceptíveis, podem ocorrer as seguintes reações de hipersensibilidade imediata: doença respiratória exacerbada por AINES, doença cutânea exacerbada por AINES, angioedema/urticária induzidos por AINES e angioedema/urticária ou anafilaxia induzido por único AINE (Allergy, 66; 818, 2013). Os mecanismos dessas reações não são totalmente conhecidos, mas há forte evidências que um deles seja a inibição da cicloxigenase 1, o que pode levar a uma superexpressão de leucotrienos. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) funcionais podem resultar em desregulação no metabolismo do ácido araquidônico. O SNP-444 A/C da região promotora do gene da LTC4S está associado com predisposição à angioedema/urticária induzidos por AINES em algumas populações (J Investig Allergol Clin Immunol, 19; 375, 2009). Outros alvos são o polimorfismo (-589 C/T) na região promotora do gene da interleucina 4, interleucina 10 (-1082 A/G), ou o SNP (+8956C/G) no gene da diamino oxidase, enzima responsável pelo catabolismo da histamina. O SPN (+49 A/G) no gene da molécula regulatória CTLA-4 está associado a uma função alterada da molécula (Allergy, 60; 1053, 2005). A relação de alguns SNPs mencionados e reações de hipersensibilidade a AINES ainda não foram investigados. Objetivos: Avaliar polimorfismos genéticos de moléculas envolvidas em processos alérgicos/imunológicos em pacientes que apresentaram hipersensibilidade cruzada a AINES. Métodos: Utilizando a técnica de reação em cadeia da polimerase- polimorfismo no comprimento de fragmentos de restrição (PCR-RFLP), sangue periférico de pacientes e controles foram utilizados para analisar os genes da IL10 (-1082 G/A), IL4 (-589 C/T), CTLA4 (+49A/G), and DAO (+8956 C/G). Os resultados foram analisados com o teste de Fisher utilizando o software GraphPad Prism 5 (EUA). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Walter Cantídio, número 550.608. Resultados: Em relação ao polimorfismo da IL 10 -1082 (G/A), a maior frequência de carreadores do genótipo AG (57, 4%) (p=0,018) foi encontrada entre os pacientes (70,4%) (p=0,010) em relação aos controles (38,9% e 48,4%, respectivamente). Verificou-se que o alelo G estava significativamente associado à hipersensibilidade aos AINEs (p = 0,025). Para o polimorfismo de CTLA-4 +49 A/G, as frequências de carreadores do genótipo AG (30,9%) (p=0,012) e do alelo A (52,7%) (p=0,033) foram significantemente menores no grupo de pacientes quando comparado ao grupo controle (52,1% versus 71,3%). Uma associação significativa também foi encontrada entre os genótipos IL-10 -1082AG e IL-4 -589CC em pacientes com hipersensibilidade a AINES (p=0,031), indicando que indivíduos que carreavam simultaneamente esses dois genótipos apresentavam cerca de 3,5 vezes a probabilidade de terem hipersensibilidade cruzada a AINES. Conclusão: Esses achados sugerem que indivíduos com níveis intermediários de IL-10, função intermediária de CTLA-4 e baixos níveis de IL-4 são mais propensos a apresentar hipersensibilidade cruzada a AINES. Estudos adicionais são necessários para comprovar esses resultados. Apoio Financeiro: O estudo foi financiado com recursos da Coordenação deAperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).