IMPLEMENTAÇÃO DE MÉTODOS DE SÍNTESE E ANÁLISE PARA MODELOS DE METALOENZIMAS E SEUS INIBIDORES

O crescente, e por vezes desnecessário, uso de fármacos antibacterianos, tem cada vez mais apresentado consequências na saúde humana. Nos dias atuais, a resistência bacteriana é um desafio de saúde pública, pois o uso indiscriminado de antibacterianos causou a seleção de microrganismos capazes de inibir a ação dos fármacos de controle de infecções. No caso de bactérias, tal efeito pode ser atribuído, dentre outros mecanismos, à expressão de metalo-enzimas, cuja estrutura contendo sítios metálicos, é capaz de alterar a estrutura dos antibióticos inativando-os. Uma destas metalo-enzimas é a MβL (metalo-β-lactamase) SPM-1 que utiliza íons zinco como co-fator e que é capaz de hidrolisar um amplo espectro de antimicrobianos β-lactâmicos. Os antibacterianos β-lactâmicos pertencem a uma classe terapêutica derivada da penicilina e portanto, possuem na estrutura o anel β-lactâmico, que confere ao antibiótico sua atividade, Este estudo tem por objetivo modular a atividade de complexos metálicos como inibidores da SPM-1 utilizando a química de coordenação. Para esta avaliação, a enzima SPM-1 foi expressa de forma heteróloga e isolada. Os complexos metálicos foram incubados e a atividades enzimática foi então avaliada medindo a cinética de hidrólise da nitrocefina, uma beta-lactâmico cromóforo. Os complexos empregados foram K2AuCl4, K2PtCl4, K2PdCl4, PdNNO e AuIiPr. O fármaco comercial captopril é um inibidor de zinco enzimas e foi usado como um controle. Os resultados mostram inibição da atividade sendo que os complexos de paládio e de ouro apresentaram melhores resultados, pois mesmo em baixa concentração são capazes de reduzir consideravelmente a atividade da enzima, e no caso dos ligantes de ouro, há a possibilidade de modular a atividade do complexo mudando seus ligantes.