Planejamento, Síntese e Avaliação da atividade antitripanossoma de novos nitro- 1,2,4-triazóis via reações de cicloadição [3+2]

Introdução: A doença de Chagas (DC) é uma doença negligenciada causada por parasitas protozoários pertencentes à família Trypanosomatidae. Essa doença é considerada como um grave problema de saúde devido à sua endemicidade em todo o mundo. Os medicamentos usados no tratamento apresentam toxicidade elevada, vários efeitos adversos e resistência aos parasitas limitando à sua eficácia. Assim, destaca-se à necessidade urgente de descobrir novos agentes antitripanossoma. Objetivos: Sintetizar via Click-chemistry uma série inédita de trinta e um análogos nitrotriazólicos com uma ampla variedade de padrões de substituição. Métodos e Resultados: A síntese dos novos compostos nitro-1,2,4-triazóis utilizou abordagens de química medicinal clássica como bioisosterismo, hibridização molecular, Craig-plot e o esquema Topliss. Os análogos foram obtidos em excelentes rendimentos (60-96%) e demonstraram relevante atividade antitripanosoma in vitro. Desses, o análogo BIP-33 (R1= Ph-4-O-Ph, IC50 = 0,07 µM, SI = > 714,2) exibiu uma excelente atividade antitripanossoma e índice de seletividade (Trypanosoma cruzi, cepa Tulahuen LacZ), 88 vezes mais ativo que o Benznidazol (IC50 = 6,15 µM, SI = > 8,13). Ademais, o BIP-33 foi considerado um substrato apropriado das nitro redutases tipo I (TcNTR) contribuindo para o entendimento do mecanismo de ação dos compostos sintetizados. Além disso, o composto BIP-33 não apresentou potencial mutagênico contra cepas de Salmonella Typhimurium (TA98, TA100 e TA102). Conclusão: Os novos 3-nitro-1H-1,2,4-triazol-1,2,3-triazol-1,4-dissubstituídos sintetizados neste trabalho representam uma nova classe de compostos bioativos nitroheterocíclicos com excelente atividade antitripanosoma e não mutagênica, aspectos fundamentais para a descoberta de novos fármacos mais seguros e eficazes contra a DC