EXPRESSÃO DIFERENCIAL DAS ISOFORMAS DE Ca²+-ATPase DE RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO EM DIFERENTES TIPOS TECIDUAIS E TUMORAIS

Oscilações espaço-temporais de Ca²+ celular constituem assinaturas iônicas vitais para a regulação da transdução de sinais que controlam proliferação, crescimento e sobrevivência celular. As Ca²+-ATPases de retículo sarco/endoplasmático (SERCA) são os principais sistemas de transporte ativo de Ca²+ do citosol para o lúmen do retículo, e alterações na atividade de SERCA podem resultar em estresse do RE, alterações na indução de apoptose, e tumorigênese. Embora altamente conservadas, as proteínas SERCAs são codificadas pelos genes ATP2A1, ATP2A2 e ATP2A3, localizados em cromossomos diferentes. Para uma melhor compreensão do papel das isoformas SERCA em processos biológicos alterados no câncer, comparamos a expressão da família gênica ATP2A em diferentes tecidos normais e tumorais. Dados de RNA-seq foram obtidos através dos bancos CBioportal e GEPIA utilizando os projetos TCGA (tecidos tumorais) e GTEx (tecidos normais). DAVID database foi utilizado para as análises de enriquecimento a fim de investigar as vias de sinalização e os processos biológicos de genes associados a cada isoforma SERCA. Corroborando com a literatura, ATP2A1 apresentou expressão preferencial em músculo esquelético, enquanto ATP2A2 apresentou expressão ubíqua entre os tecidos, com maiores níveis em músculo cardíaco. ATP2A3 foi majoritariamente expresso em células do sistema imune. Em tecidos tumorais, ATP2A2 foi o gene mais diferencialmente expresso entre diferentes tipos de câncer, enquanto ATP2A3 foi superexpresso em linfoma difuso de grandes células B, leucemia mieloide aguda e timoma, quando comparado aos respectivos tecidos normais. Para uma melhor compreensão das especificidades funcionais de ATP2A3, foram criados grupos de tumores com alta (z-core>0,5) e baixa (z-core<-0,5) expressão de ATP2A3. Utilizando cânceres de origem epitelial como o câncer da cabeça e pescoço, a análise de enriquecimento revelou que os genes com expressão predominante no grupo de alta expressão de ATP2A3 correspondem aos genes envolvidos na ativação do sistema imune, como resposta imune adaptativa e proliferação, ativação e co-estimulação de linfócitos. Quando esta análise foi realizada em canceres de timoma, linfoma de grandes células e leucemia mieloide aguda, os grupos com alta expressão ATP2A3 apresentaram uma predominância de expressão de genes envolvidos em vias e processos relacionados a transcrição e replicação do DNA. Os dados apontam uma prevalência de expressão da isoforma ATP2A3 em células e tecidos relacionados ao sistema imune e sugerem a existência de especificidades funcionais com padrões de co-expressões inerentes a vias e mecanismo molecular que podem estar envolvidos na oncogênese.