SUSCEPTIBLIDADE IN VITRO DE AGENTES DA CROMOBLASTOMICOSE AO DICLOFENACO SÓDICO ISOLADO E EM COMBINAÇÃO COM OS ANTIFÚNGICOS ANFOTERICINA B E TERBINAFINA.

INTRODUÇÃO: A cromoblastomicose (CBM) é uma doença crônica causada pelo contato humano com fungos melanizados da ordem Chaetothyriales, comumente afetando trabalhadores rurais através da inoculação dos fungos no tecido subcutâneo. Os principais fungos causadores são Fonsecaea pedrosoi, Phialophora verrucosa e Cladophialophora carrionii, que possuem uma parede celular rígida e melanizada, que propicia alta virulência. O tratamento da CBM inclui diversas metodologias, incluindo o uso de antifúngicos como anfotericina B (AmB), itraconazol (ITRA), posaconazol (POSA) e terbinafina (TERB). No entanto, o uso prolongado desses fármacos pode levar a efeitos colaterais como nefrotoxicidade ou hepatotoxicidade. Uma solução para essa questão é o reposicionamento de fármacos. Os AINEs, especialmente o diclofenaco sódico (DFC), têm sido explorados devido à sua capacidade de impedir o crescimento dos fungos patogênicos, visto que, atua como agente inibidor das enzimas cicloxigenases, impossibilitando a síntese das prostaglandinas. As prostaglandinas são moléculas que auxiliam os fungos na formação dos tubos germinativos e de biofilmes. Dessa forma, a interrupção da síntese dessas moléculas pode impedir o crescimento fúngico. OBJETIVO: Avaliar, por meio de ensaios in vitro, a susceptibilidade de agentes da cromoblastomicose ao diclofenaco sódico isolado e em combinação com anfotericina B ou terbinafina. METODOLOGIA: Foram utilizadas vinte cepas de agentes da CBM pertencentes à micoteca do Grupo de Estudos Avançados em Micologia Médica-GEAMICOL da Universidade Federal do Delta do Parnaíba-UFDPar. A cepa Candida krusei ATCC® 6258 foi utilizada como controle de qualidade. Os testes de susceptibilidade foram conduzidos de acordo com o método proposto no documento M38-A2 do Clinical and Laboratory Standards Institute–CLSI. A interação entre o DFC e os antifúngicos foi avaliada a partir da técnica de tabuleiro de xadrez. O tipo de interação entre os fármacos foi obtido pelo índice Fracionário de Concentração Inibitória (IFCI), sendo este calculado a partir dos valores de CIM obtidas isoladamente e em combinação. De acordo com IFCI, as interações foram interpretadas como sinérgicas (IFCI≤0,5), indiferentes (0,5<IFCI>4). RESULTADOS E DISCUSSÃO: Os agentes da CBM foram resistentes ao DFC (CIM>256μg/mL), mas os antifúngicos foram eficazes, a TERB inibiu em menores concentrações (0,12-0,5μg/mL) e a AmB em concentrações mais altas (2-16μg/mL). Interações sinérgicas foram observadas com DFC e AmB (14 sinergismos, IFCI:0,13-0,5), as combinações TERB/DFC também evidenciaram sinergismos, porém em um número menor (11 de 20 isolados, IFCI:0,24-0,5). Os maiores IFCIs foram para as amostras Phialophora verrucosa UFSM (2,00) na combinação TERBxDFC e Phialophora verrucosa ICB (1,50) (AmBxDFC). As interações indiferentes, em maior quantidade, foram observadas na combinação TERBxDFC. Não foi observado antagonismo nas associações avaliadas. CONCLUSÃO: Os desafios na descoberta de novas terapias antifúngicas são devido à falta de eficácia de fármacos contra várias micoses e a dificuldade relacionada aos mecanismos farmacocinéticos e à toxicidade dos mesmos. O reposicionamento de fármacos existentes é uma alternativa viável e econômica. Embora o DFC isolado não tenha demonstrado inibição do crescimento dos agentes de CBM testados, o presente trabalho demonstrou que em combinação com antifúngicos como AmB e TERB mostrou efeitos sinérgicos. Esses resultados são promissores para estudos clínicos e tratamentos da CBM.