INTERPLAY BETWEEN EGFR AND THE PLATELET-ACTIVATING FACTOR (PAF)/PAF RECEPTOR SIGNALING AXIS MEDIATES AGGRESSIVE BEHAVIOR OF CERVICAL CANCER

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Detalhes
  • Tipo de apresentação: Mestrado
  • Eixo temático:
  • Palavras chaves: Cervical Cancer; Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR); Platelet-Activating Factor (PAF); Platelet-Activating Factor Receptor (PAFR); Lysophosphatidylcholine Acyltransferase 2 (LPCAT2);

Autoras(es):

  • 1 Universidade Federal do Rio de Janeiro
  • 2 Programa de Pesquisa Clínica, Instituto Nacional de câncer, Rio de Janeiro / Instituto Nacional de câncer - INCA / Instituto Nacional de Câncer - INCA
  • 3 UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
  • 4 INSTITUTO NACIONAL DO CANCER
  • 5 Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis / Universidade Federal do Rio de Janeiro

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Resumo

INTRODUCTION AND OBJECTIVES: Epidermal growth factor receptor (EGFR) is a receptor tyrosine kinase widely expressed in cervical tumors, correlated with negative clinical outcomes. EGFR may be activated by a diversity of mechanisms including transactivation by G-protein coupled receptors (GPCRs). Studies have also shown that platelet-activating factor (PAF), a pro-inflammatory phospholipid mediator, plays an important role in the cancer progression through its receptor (PAFR), a member of the GPCRs family, either by modulating the cancer cells or the tumor microenvironment. PAF/PAFR- and EGFR-evoked signaling pathways contribute to tumor biology, however, the interplay between them remains uninvestigated in cervical cancer. MATERIAL AND METHODS: Here, we employed cervical cancer cell lines (CASKI and C33A) and The Cancer Genome Atlas (TCGA) to assess the role of EGFR, PAFR and the LPCAT family (enzymes in the PAF synthesis pathway) in the prognosis of cervical cancer patients. cBioportal, a TCGA-based database, was used to perform the gene expression correlation studies and the overall survival studies. PAF was used as PAFR agonist and EGF as EGFR agonist, while WEB2086, cetuximab, PD98059 and LY294002 were used as PAFR, EGFR, MEK-ERK, and PI3K-Akt inhibitors, respectively. qPCR was used to measure gene expression and Western blotting to analyze protein expression and phosphorylation. Cell migration assay, flow cytometry cell death detection, cell viability assay and colony formation assay were performed to analyze the biological importance of the two pathways. RESULTS AND CONCLUSION: A strong positive correlation between the expression of EGFR x PAFR, and EGFR x LPCAT2 was observed in 306 cervical cancer samples. The overexpression of LPCAT2 was significantly correlated with poor overall survival. Activation of EGFR upregulated the expression of PAFR and LPCAT2 in a MAPK-dependent fashion, while PAF showed the ability to transactivate EGFR leading to ERK/MAPK activation, cyclooxygenase-2 (COX-2) induction, and cell migration. The positive crosstalk between the PAF-PAFR axis and EGFR demonstrates an important linkage between inflammatory and growth factor signaling in cervical cancer cells. Finally, combined PAFR and EGFR targeting treatment impaired clonogenic capacity and cell viability of aggressive cervical cancer cells more strongly than each treatment separately. Collectively, we proposed that EGFR, LPCAT2, and PAFR emerge as novel targets for cervical cancer therapy.

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Autor

Juliana Lima de Souza

Boa Tarde Mariana!

Os resultados clínicos negativos observados na literatura mostram que níveis de expressão elevados de EGFR se correlacionam com pior sobrevida global e tem grande impacto negativo na sobrevida livre de eventos. Um trabalho do nosso grupo também observou, utilizando dados do cBioPortal e TCGA, que pacientes que apresentam expressão elevada de EGFR possuem sobrevida global significativamente menor quando comparado as pacientes com expressão considerada normal.

Quanto a correlação positive entre EGFR x PAFR e EGFR x LPCAT2 ser independente ou não dos fatores clínicos ou demográficos dessas pacientes, este foi um parâmetro que não analisamos, então não poderia lhe dizer se são ou não independentes. É algo a se pensar para analises futuras do nosso grupo.

Muito obrigada pela avaliação e pelos desejos de sucesso!
Abraços.

Autor

Juliana Lima de Souza

Boa Tarde Nathalia.

Primeiramente, muito obrigada, tanto pelo elogio quanto por avaliar o trabalho.

Não chegamos a avaliar estadiamento ou outros parâmetros clínico-patológicos, porém em um artigo publicado pelo nosso grupo em 2018 observamos que COX-2 possui valor prognostico negativo, onde aquelas pacientes que apresentam superexpressão desta enzima apresentam uma sobrevida global significativamente menor quando comparadas as pacientes com expressão considerada normal.

Uma análise multivariada para observar se o impacto de LPCAT2 na sobrevida destas pacientes se mantem seria um aspecto interessante a ser analisado, algo que não fizemos até o momento. Infelizmente, pelo número de pacientes que apresentam essa superexpressão ser baixo no banco de dados que utilizamos, seccionar cada vez mais as análises nos fazem perder o valor estatístico. Por conta disso, pretendemos analisar outros bancos de dados também, para então conseguirmos realizar análises mais detalhadas em cima desses e outros parâmetros.

O anticorpo monoclonal Cetuximab, apesar de ser utilizado na clínica desde 2004 para o tratamento de câncer colorretal metastático (em pacientes que não respondem ao quimioterápico irinotecan) e desde 2006 para o tratamento de câncer de cabeça e pescoço recorrente ou metastático, sozinho ou em combinação com radioterapia (, em situações nas quais terapias baseadas em análogos de platina têm sido ineficazes) e apesar de seu potencial terapêutico já ter sido abordado em estudos com câncer cervical, ainda não foi testado em estudos de fase III, portanto não sendo aprovado ainda como tratamento para nenhum tipo ou caso desta neoplasia. Esse fato aumenta a relevância deste nosso estudo, assim como outros sendo conduzidos no laboratório.

De acordo com os dados observados em nosso estudo, essas terapias seriam combinadas. Ainda, tendo em vista que tanto o EGFR quanto PAFR já foram associados à resistência com os tratamentos canônicos realizados com agentes quimio/radioterápicos, o tratamento com Cetuximab + WEB2086 deve ser combinado à quimio e radioterapia na tentativa de reverter esse efeito e potencializar o tratamento.

Por fim, este trabalho foi finalizado e, salvo algumas adições de novos experimentos feitos para a submissão do artigo que está sob revisão no momento, o utilizei como minha dissertação de mestrado defendida no fim de 2019.

Obrigada.

Atenciosamente,

Juliana Souza

Nathalia Meireles

Muito obrigada pela resposta! E parabéns pelo trabalho!

Autor

Juliana Lima de Souza

Muito obrigada Araciii!! Grande abraço!