ANALYSIS OF THE SIGNALING PATHWAYS INVOLVED IN TUMOR ASSOCIATED MACROPHAGES

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  • Presentation type: Mestrado
  • Track:
  • Keywords: Câncer; Tumor Associated Macrophagee; Lipoxin;
  • 1 UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
  • 2 UERJ

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Abstract

INTRODUCTION AND OBJECTIVES: In tumor microenvironments, immune cells population is heterogeneous with different functions in tumor development. Tumor-associated macrophages (TAMs) can acquire tumor-promoting characteristics exhibiting an M2-like profile. Our group demonstrated that lipoxin (LX), an important pro-resolving lipid mediator, trigger antitumor effects by TAM through specific and selective M2-profile inhibition since LX does not alter M2 phenotypes. These evidences suggest that LX modulates these effects by signaling pathways not yet studied. Thus, our objective is to investigate the cellular and molecular mechanisms involved in the LX effects on the differential polarization of macrophages (Mphi). MATERIAL AND METHODS: To obtain TAMs, Mphi derived from human monocytes were incubated with conditioned medium of MV3, a human melanoma cell lineage. RESULTS AND CONCLUSION: By western blotting assay, we have seen that LX decreases the activation of the ERK pathway in TAMs and M2, while have no effect in M1 macrophages. In the other hand, we observed that LX enhances AKT phosphorylation in TAMs, suggesting that LX modulate PI3K/Akt/mTOR that could lead to M1-like polarization. Furthermore, LX potentiate the activation of STAT-3 already increased in TAM. In this study, we observed that LX effects depends on previous VEGFR activation by tumor-secreted VEGF. In addition, LX does not alters VEGF levels secreated by TAMs. Furthermore, lipoxin decreases VEGFR-1 phosphorylation and increases the expression of SHP-1, a tyrosine phophatase, suggesting that the effect of lipoxin on VEGF modulation in TAMs may due to down-regulation of VEGFR by SHP-1. Our results suggest that lipoxin modulates the polarization of TAMs modulating important macrophage-activated signaling pathways in the tumor microenvironment, such as the action of growth factors and activation of gene transcription factors.

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Julia Duncan Moretti

Olá, boa tarde. Primeiramente gostaria de agradecer o reconhecimento. O nosso grupo atualmente trabalha com macrófagos, mas temos resultados do efeito da lipoxina sobre células endoteliais. Vimos que a lipoxina inibe a angiogênese induzida por VEGF, além da adesão e proliferação de células endoteliais no modelo in vitro.  Outros trabalhos do grupo também mostraram o efeito da lipoxina sobre monócitos. Vimos no modelo in vivo que a lipoxina foi capaz de diminuir a população de monócitos LyC6 high, uma população de monócitos que dão origem aos TAMs, tanto no baço, sangue e na medula óssea, além de diminuir o infiltrado de TAMs no tumor. Vimos, também, in vitro, que a lipoxina possui um efeito antiapoptótico sobre monócitos humanos, regulando vias de sinalização importantes como a ERK-2 e PI3K/AKT.

Leonardo Freire-de-Lima

Obrigado pelo retorno Julia Desejo sucesso com seu projeto
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Author

Julia Duncan Moretti

Olá Patricia, boa tarde. Muito obrigada! Bom, nós gostaríamos de investigar vias que estivessem envolvidas na progressão tumoral, e as principais vias nesse sentido são a via da ERK/MAPK/AKT. Os resultados encontrados foram diferentes do que esperávamos, mas a resposta que foi significante para nós é em relação aos resultados do VEGF. Nesse sentido, como perspectiva, gostaríamos de estudar mais a sinalização do VEGF e do SHP-1, e também a associação do SHP-1 ao receptor de VEGF expresso em macrófagos, o VEGFR-1, via ensaio de microscopia eletrônica . Em relação a utilização de outras células tumorais, nosso grupo está trabalhando com o projeto de caracterizar TAMs polarizados a partir do meio condicionado de outras linhagens tumorais humanas além da MV3, como PC-3 (câncer de próstata), MDAMB-231 e MCF-7 (câncer de mama) e U373 (gliobastoma). É um trabalho novo mas esperamos encontrar o mesmo efeito da lipoxina nos diferentes TAMs estimulados com o meio condicionado dessas outras células tumorais.

Patricia Possik

Oi Júlia!  Perfeito! Acho que este foco em VEGF é super interessante e promissor! Muito obrigada!