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Log inINTRODUCTION AND OBJECTIVES: In tumor microenvironments, immune cells population is heterogeneous with different functions in tumor development. Tumor-associated macrophages (TAMs) can acquire tumor-promoting characteristics exhibiting an M2-like profile. Our group demonstrated that lipoxin (LX), an important pro-resolving lipid mediator, trigger antitumor effects by TAM through specific and selective M2-profile inhibition since LX does not alter M2 phenotypes. These evidences suggest that LX modulates these effects by signaling pathways not yet studied. Thus, our objective is to investigate the cellular and molecular mechanisms involved in the LX effects on the differential polarization of macrophages (Mphi). MATERIAL AND METHODS: To obtain TAMs, Mphi derived from human monocytes were incubated with conditioned medium of MV3, a human melanoma cell lineage. RESULTS AND CONCLUSION: By western blotting assay, we have seen that LX decreases the activation of the ERK pathway in TAMs and M2, while have no effect in M1 macrophages. In the other hand, we observed that LX enhances AKT phosphorylation in TAMs, suggesting that LX modulate PI3K/Akt/mTOR that could lead to M1-like polarization. Furthermore, LX potentiate the activation of STAT-3 already increased in TAM. In this study, we observed that LX effects depends on previous VEGFR activation by tumor-secreted VEGF. In addition, LX does not alters VEGF levels secreated by TAMs. Furthermore, lipoxin decreases VEGFR-1 phosphorylation and increases the expression of SHP-1, a tyrosine phophatase, suggesting that the effect of lipoxin on VEGF modulation in TAMs may due to down-regulation of VEGFR by SHP-1. Our results suggest that lipoxin modulates the polarization of TAMs modulating important macrophage-activated signaling pathways in the tumor microenvironment, such as the action of growth factors and activation of gene transcription factors.
Leonardo Freire-de-Lima
Boa tarde Julia,
Parabéns pelos seus resultados. São muito bonitos e empolgantes. Eu assisti a sua apresentação, e fiquei com uma dúvida. Embora os efeitos imunomodulatórios da lipoxina (LX) sobre macrófagos sejam muito claros, eu gostaria de saber qual o impacto da LX em outros tipos celulares. Já existem resultados sobre isso?
Araci Rondon
Olá Julia,
Belo trabalho! Gostaria de saber se existe alguma outra forma de induzir os macrófagos para o tipo TAM além da adição de meio condicionado. Isso funcionaria com qualquer meio condicionado ou a linhagem MV3 tem alguma característica específica?
Obrigada,
Araci
Patricia Possik
Olá Júlia, ótima apresentação.
fiquei curiosa do porque você escolheu olhar especificamente estas vias e se os teus achando estão de acordo com o esperado, especialmente em relação a mapk e akt.
voces chegaram a faZer os experimentos (ou planejam) com outras células tumorais? De outros tipos tumorais? Ou você acha que isso não alteraria seu resultado?
também gostaria de saber mais sobre quais os proximos passos. Em especial, vocês planejam algum outro ensaio funcional e qual seria.
Obrigada!
Julia Duncan Moretti
Olá Patricia, boa tarde. Muito obrigada! Bom, nós gostaríamos de investigar vias que estivessem envolvidas na progressão tumoral, e as principais vias nesse sentido são a via da ERK/MAPK/AKT. Os resultados encontrados foram diferentes do que esperávamos, mas a resposta que foi significante para nós é em relação aos resultados do VEGF. Nesse sentido, como perspectiva, gostaríamos de estudar mais a sinalização do VEGF e do SHP-1, e também a associação do SHP-1 ao receptor de VEGF expresso em macrófagos, o VEGFR-1, via ensaio de microscopia eletrônica .
Em relação a utilização de outras células tumorais, nosso grupo está trabalhando com o projeto de caracterizar TAMs polarizados a partir do meio condicionado de outras linhagens tumorais humanas além da MV3, como PC-3 (câncer de próstata), MDAMB-231 e MCF-7 (câncer de mama) e U373 (gliobastoma). É um trabalho novo mas esperamos encontrar o mesmo efeito da lipoxina nos diferentes TAMs estimulados com o meio condicionado dessas outras células tumorais.
Patricia Possik
Oi Júlia!
Perfeito! Acho que este foco em VEGF é super interessante e promissor! Muito obrigada!
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Julia Duncan Moretti
Olá, boa tarde. Primeiramente gostaria de agradecer o reconhecimento. O nosso grupo atualmente trabalha com macrófagos, mas temos resultados do efeito da lipoxina sobre células endoteliais. Vimos que a lipoxina inibe a angiogênese induzida por VEGF, além da adesão e proliferação de células endoteliais no modelo in vitro.
Outros trabalhos do grupo também mostraram o efeito da lipoxina sobre monócitos. Vimos no modelo in vivo que a lipoxina foi capaz de diminuir a população de monócitos LyC6 high, uma população de monócitos que dão origem aos TAMs, tanto no baço, sangue e na medula óssea, além de diminuir o infiltrado de TAMs no tumor. Vimos, também, in vitro, que a lipoxina possui um efeito antiapoptótico sobre monócitos humanos, regulando vias de sinalização importantes como a ERK-2 e PI3K/AKT.
Leonardo Freire-de-Lima
Obrigado pelo retorno Julia
Desejo sucesso com seu projeto