Estudo de docking molecular e NCI das interações entre a Tacrina, ACh e a acetilcolinesterase humana.

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Detalhes
  • Tipo de apresentação: Apresentação de Pôster / Poster Communications
  • Eixo temático: Química Computacional
  • Palavras chaves: doença de Alzheimer;; Docking; acetilcolina; Acetilcolinesterase;
  • 1 Universidade de Brasília

Estudo de docking molecular e NCI das interações entre a Tacrina, ACh e a acetilcolinesterase humana.

Letícia Nascimento

Universidade de Brasília

Resumo

Visamos uma melhor compreensão das interações entre os ligantes THA e ACh e a enzima hAChE.
Com o objetivo de mapear os aminoácidos envolvidos diretamente no processo de inibição da enzima.
Empregamos estudos da estrutura eletrônica, de docking molecular e análises de NCI.
O ancoramento da THA+, correspondeu ao observado experimentalmente nas estruturas cristalográficas.
Importância das propriedades eletrônicas e interações moleculares dos ligantes com os resíduos do sítio ativo.

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Letícia Nascimento

Olá Rodolfo, muito obrigada pela pergunta! Nós realizamos sim a reancoragem molecular para validar o protocolo, a qual apresentou um RMSD de 0,3 Å, uma superposição excelente e um score muito próximo ao valor do IC50 experimental. Em relação ao NCI, recortamos o sítio de ligação com os resíduos mais próximos numa distância de 7 Å do ligante e a partir disso realizamos a análise. 

Rodrigo da Silva Bitzer

Olá Letícia,

Parabéns pelo trabalho. Tenho uma pergunta: que programa vocês usaram para os cálculos quânticos? Vocês otimaram a geometria do cluster (sítio + 7,0A) ou fizeram single point?

Autor

Letícia Nascimento

Olá Rodrigo, muito obrigada! Peço desculpas, por não ter colocado na metodologia que o programa utilizado para a realização dos cálculos computacionais foi o programa computacional Gaussian09. E em relação a sua segunda pergunta, nós realizamos a otimização das geometrias neste trabalho apenas em single point e iniciamos recentemente a otimização total da geometria a partir do estudo de ONIOM. 

Autor

Letícia Nascimento

Olá Beatriz, muito obrigada pela pergunta! O pH fisiológico foi sim considerado para os cálculos, principalmente para a realização da análise do pKa dos resíduos da proteína, bem como realizamos cálculos no solvente água e observamos em relação as cargas Chelpg, uma maior polarização do ligante ancorado.  

Autor

Letícia Nascimento

Olá Frederico, ótima pergunta! Nos cálculos quânticos não chegamos a calcular os índices de reatividade das moléculas, porém é uma das perspectivas do trabalho junto com os estudos de simulação de dinâmica molecular e ONIOM, os quais iniciaremos no primeiro semestre do ano que vem. 

Frederico Pontes

Que ótimo! Esses cálculos adicionais, com certeza, acrescentarão muito ao trabalho. Parabéns.

Autor

Letícia Nascimento

Olá Aline, muito obrigada! Sim nós testamos o método de ancoragem em outros cristais, inclusive em outros que possuem a tacrina ancorada, porém não realizamos ainda o crossdocking, pois iremos selecionar qual o cristal mais satisfatório para esses ligantes. Bom, e sem o crossdocking conseguimos racionalizar quantitativamente fingerprints químicos a partir da comparação dos resultados dos cálculos da estrutura eletrônica com a combinação dos resultados obtidos do estudo de docking, NCI e score da interações moleculares e para obtê-los utilizamos a análise multivariada. Além do mais posteriormente, iremos comparar esses fingerprints com os que serão obtidos futuramente pelo crossdocking. 

Autor

Letícia Nascimento

Olá Gerd, bom primeiramente realizamos os cálculos quânticos no programa computacional Gaussian09, em solvente implícito (PCM) e no vácuo. Segundo, nós otimizamos a geometria das moléculas inicialmente, nos métodos MP2 e B3LYP na função de base aug-cc-PVDZ, e depois realizamos os cálculos quânticos e a análises das propriedades eletrônicas apenas com os ligantes, a proteína foi utilizada posteriormente, para o estudo de docking molecular. 

Autor

Letícia Nascimento

Ademais em relação a segunda pergunta, vale destacar que atualmente já iniciamos os cálculos com os fragmentos das proteínas através de um estudo ONIOM, com alguns resíduos do sítio ativo, sendo o ligante na camada alta e o restante da proteína na camada baixa, inclusive com a contribuição das águas cristalográficas. Agradeço pelas ótimas perguntas! 

Autor

Letícia Nascimento

Olá Eduardo, muito obrigada pela excelente pergunta! Os valores das energias dos orbitais corroboram sim com a ordem dos compostos estudados no docking, não apenas os valores mas sim qualitativamente também, pois a localização dos orbitais estão nas mesmas regiões onde ocorrem as interações mais importantes entre o ligante e os resíduos do sítio ativo. 

Autor

Letícia Nascimento

Olá Sidney, nós realizamos sim o re-docking molecular, a partir do programa Autodock, além do mais inicializamos o estudo ONIOM também e com certeza consideraremos suas sugestões para a continuidade dos estudos e para as perspectivas futuras, principalmente a análise de descritores do sítio ativo via DFT conceitual. Muito obrigada pela excelente contribuição! 

Autor

Letícia Nascimento

Olá Mariana, muito obrigada pela pergunta! Enfatizamos o fato de que as regiões de interação do ligante-enzima são as mesmas onde se observa a distribuição do orbital HOMO e a partir disso podemos concluir que por ser o orbital de mais alta energia temos a presença de elétrons nessa região, os quais possivelmente interagem com os elétrons dos respectivos átomos dos resíduos, ou seja, observamos uma participação efetiva dos orbitais HOMO para o favorecimento da interação do ligante, principalmente a tacrina por exemplo, com a enzima. Entretanto para aprimorarmos e confirmamos de fato esses resultados iniciamos o estudo do ONIOM também.