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Estudo de docking molecular e NCI das interações entre a Tacrina, ACh e a acetilcolinesterase humana.
Letícia Nascimento
Universidade de Brasília
Agora você poderia compartilhar comigo suas dúvidas, observações e parabenizações
Crie um tópicoVisamos uma melhor compreensão das interações entre os ligantes THA e ACh e a enzima hAChE.
Com o objetivo de mapear os aminoácidos envolvidos diretamente no processo de inibição da enzima.
Empregamos estudos da estrutura eletrônica, de docking molecular e análises de NCI.
O ancoramento da THA+, correspondeu ao observado experimentalmente nas estruturas cristalográficas.
Importância das propriedades eletrônicas e interações moleculares dos ligantes com os resíduos do sítio ativo.
Rodolfo Goetze Fiorot
Oi, Letícia. Parabéns pelo seu trabalho!
Vocês realizaram a reancoragem molecular para validar seu protocolo? Para o NCI, vocês recortaram apenas o sítio de ligação com o fármaco ancorado? Como foi feito?
Beatriz Neves
Nas conclusões fala-se da importância do pH fisiológico para os estados de protonação. O pH fisiológico foi considerado nos cálculos ou utilizou-se apenas os estados protonados em fase gás? Considerou-se efeito de algum solvente?
Letícia Nascimento
Olá Beatriz, muito obrigada pela pergunta! O pH fisiológico foi sim considerado para os cálculos, principalmente para a realização da análise do pKa dos resíduos da proteína, bem como realizamos cálculos no solvente água e observamos em relação as cargas Chelpg, uma maior polarização do ligante ancorado.
Frederico Pontes
Oi Letícia! Parabéns pelo trabalho. Nos cálculos quânticos você chegou a calcular índices de reatividade das moléculas, do tipo ligante, como, por exemplo, potencial químico e eletronegatividade? Existe previsão da realização de simulações de dinâmica molecular?
Letícia Nascimento
Olá Frederico, ótima pergunta! Nos cálculos quânticos não chegamos a calcular os índices de reatividade das moléculas, porém é uma das perspectivas do trabalho junto com os estudos de simulação de dinâmica molecular e ONIOM, os quais iniciaremos no primeiro semestre do ano que vem.
Frederico Pontes
Que ótimo! Esses cálculos adicionais, com certeza, acrescentarão muito ao trabalho. Parabéns.
Aline S. Bozzi
Olá, Letícia! Gostei muito da sua apresentação, parabéns! Você chegou a fazer o método de ancoragem em outros cristais da mesma enzima? Se sim, você chegou a fazer crossdocking? Se sim, a partir desses resultados, você consegue racionalizar, mesmo que quantitativamente, fingerprints químicos que podem estar relacionados à inibidação da enzima?
Letícia Nascimento
Olá Aline, muito obrigada! Sim nós testamos o método de ancoragem em outros cristais, inclusive em outros que possuem a tacrina ancorada, porém não realizamos ainda o crossdocking, pois iremos selecionar qual o cristal mais satisfatório para esses ligantes. Bom, e sem o crossdocking conseguimos racionalizar quantitativamente fingerprints químicos a partir da comparação dos resultados dos cálculos da estrutura eletrônica com a combinação dos resultados obtidos do estudo de docking, NCI e score da interações moleculares e para obtê-los utilizamos a análise multivariada. Além do mais posteriormente, iremos comparar esses fingerprints com os que serão obtidos futuramente pelo crossdocking.
Gerd Bruno Rocha
Olá, parabéns pelo trabalho e apresentação. Eu fiquei com umas dúvidas:
1. Qual programa você rodou os cálculos quânticos?
2. Para os cálculos quânticos você usou fragmentos da proteína ao redor dos ligantes ou foi só para o ligante?
3. Para os cálculos quânticos você otimizou a geometria?
Mais uma vez parabéns.
Gerd Rocha
Letícia Nascimento
Olá Gerd, bom primeiramente realizamos os cálculos quânticos no programa computacional Gaussian09, em solvente implícito (PCM) e no vácuo. Segundo, nós otimizamos a geometria das moléculas inicialmente, nos métodos MP2 e B3LYP na função de base aug-cc-PVDZ, e depois realizamos os cálculos quânticos e a análises das propriedades eletrônicas apenas com os ligantes, a proteína foi utilizada posteriormente, para o estudo de docking molecular.
Letícia Nascimento
Ademais em relação a segunda pergunta, vale destacar que atualmente já iniciamos os cálculos com os fragmentos das proteínas através de um estudo ONIOM, com alguns resíduos do sítio ativo, sendo o ligante na camada alta e o restante da proteína na camada baixa, inclusive com a contribuição das águas cristalográficas. Agradeço pelas ótimas perguntas!
Eduardo Lemos de Sa
Oi Letícia
Parabéns pelo seu trabalho!!
Os valores das energias dos orbitais de fronteira corroboram com a ordem de atividade dos compostos que foram estudados no docking?
Obrigado por sua atenção
Eduardo
Letícia Nascimento
Olá Eduardo, muito obrigada pela excelente pergunta! Os valores das energias dos orbitais corroboram sim com a ordem dos compostos estudados no docking, não apenas os valores mas sim qualitativamente também, pois a localização dos orbitais estão nas mesmas regiões onde ocorrem as interações mais importantes entre o ligante e os resíduos do sítio ativo.
Sidney Ramos Santana
Olá Letícia.
Parabéns pelo trabalho.
Por gentileza, você chegaram a investigar o re-docking? Se não a minha sugestão é o programa SMINA, gratuito, que é similar ao Autodock Vina,
obtido aqui: https://sourceforge.net/projects/smina/
mas com uma função de Score melhorada chamada Vinardo. Mais detalhes sobre o Vinardo:
"Vinardo: A Scoring Function Based on Autodock Vina Improves Scoring, Docking, and Virtual Screening"
Quiroga R, Villarreal MA (2016) "Vinardo: A Scoring Function Based on Autodock Vina Improves Scoring, Docking, and Virtual Screening". PLOS ONE 11(5): e0155183. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0155183
Acredito que seria interessante você fazer uma análise de descritores do sitio ativo via DFT conceitual. Mais detalhes do DFT Conceitual em:
"Conceptual Density Functional Theory"
by P. Geerlings, F. De Proft, and W. Langenaeker
Cite this: Chem. Rev. 2003, 103, 5, 1793–1874
Publication Date: April 17, 2003
https://doi.org/10.1021/cr990029p
Dá uma olhada no programa Primordia do Igor Barden do Grupo do Prof. Gerd da UFPB.
https://github.com/igorChem/PRIMoRDiA1.0v
Muito obrigado.
Letícia Nascimento
Olá Sidney, nós realizamos sim o re-docking molecular, a partir do programa Autodock, além do mais inicializamos o estudo ONIOM também e com certeza consideraremos suas sugestões para a continuidade dos estudos e para as perspectivas futuras, principalmente a análise de descritores do sítio ativo via DFT conceitual. Muito obrigada pela excelente contribuição!
Mariana Yoshinaga
Olá Letícia, parabéns pelo seu trabalho! Nos resultados, você enfatiza o fato de as regiões, de interação do ligante com a enzima, serem as mesmas onde se observa a distribuição do orbital HOMO. Você poderia me explicar o que se pode concluir com esse resultado?
Letícia Nascimento
Olá Mariana, muito obrigada pela pergunta! Enfatizamos o fato de que as regiões de interação do ligante-enzima são as mesmas onde se observa a distribuição do orbital HOMO e a partir disso podemos concluir que por ser o orbital de mais alta energia temos a presença de elétrons nessa região, os quais possivelmente interagem com os elétrons dos respectivos átomos dos resíduos, ou seja, observamos uma participação efetiva dos orbitais HOMO para o favorecimento da interação do ligante, principalmente a tacrina por exemplo, com a enzima. Entretanto para aprimorarmos e confirmamos de fato esses resultados iniciamos o estudo do ONIOM também.
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Letícia Nascimento
Olá Rodolfo, muito obrigada pela pergunta! Nós realizamos sim a reancoragem molecular para validar o protocolo, a qual apresentou um RMSD de 0,3 Å, uma superposição excelente e um score muito próximo ao valor do IC50 experimental. Em relação ao NCI, recortamos o sítio de ligação com os resíduos mais próximos numa distância de 7 Å do ligante e a partir disso realizamos a análise.
Rodrigo da Silva Bitzer
Olá Letícia,
Parabéns pelo trabalho. Tenho uma pergunta: que programa vocês usaram para os cálculos quânticos? Vocês otimaram a geometria do cluster (sítio + 7,0A) ou fizeram single point?
Letícia Nascimento
Olá Rodrigo, muito obrigada! Peço desculpas, por não ter colocado na metodologia que o programa utilizado para a realização dos cálculos computacionais foi o programa computacional Gaussian09. E em relação a sua segunda pergunta, nós realizamos a otimização das geometrias neste trabalho apenas em single point e iniciamos recentemente a otimização total da geometria a partir do estudo de ONIOM.