Anais do Simpósio Brasileiro de Química Teórica
Proceedings of the XXI Brazilian Symposium on Theoretical Chemistry - Vol. 1 2021

Olá, Paulo! Obrigado pelos comentários.

Além dos cálculos ONIOM, nós fizemos cálculos single-point e otimização full atom com o método semi-empírico PM7 e verificamos a correlação entre as entalpias de ligação e os dados experimentais de IC50. O que observamos foi que a correlação diminuiu consideravelmente quando otimizamos o último frame da dinâmica.  Desse modo, observamos que na otimização da geometria via PM7, a estrutura adotou uma conformação local mínima que contribui menos para a posição preferencial do ligante no sítio ativo. Por outro lado, a estrutura representativa da dinâmica molecular representa a posição preferencial do ligante no sítio ativo. Assim,  para o conjunto de dados estudado, foi preferível usarmos estruturas equilibradas da dinâmica para realizarmos os cálculos de energia de ligação via QM/MM ONIOM e de entalpias de ligação via PM7.  Nós fizemos um estudo de docking molecular com o software Vina, sendo que a correlação da função de pontuação foi de apenas 0,500, porém, ao usarmos os descritores moleculares: área de superfície polar topológica (TPSA), volume (Vol) e o número de ligações rotativas (Nrtb) ​​como escores de docking, a correlação aumentou significativamente, passando de 0,500 para 0,814. A nova função de pontuação foi descrita pela equação :  rescore = docking score +TPSA + Vol - Nrtp. Todos os protocolos e demais resultados obtidos estão descritos no paper: https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsomega.0c02588 de acesso aberto.

Abraços, Acassio Rocha

Olá, Frederico! Muito obrigado pelos comentários!

Na realidade não há uma única metodologia para a realização dos cálculos de energia. Alguns grupos fazem uma dinâmica de equilibração longa e pegam o último frame da trajetória (que foi a nossa abordagem), outros preferem clusterizar e pegar o centróide como estrutura representativa, outros preferem pegar um conjunto de estruturas. No seu exemplo, caso as duas conformações sejam muito distintas, pode-se pegar um range de frames das duas populações, fazer os cálculos de energia e obter a média. Por exemplo:

população A (x frames) = média 1 +- desvio

população B (x frames) = média 2 +- desvio

Abraços, 

Acassio

Olá, Kalil! Muito obrigado pelo comentário.

Nos cálculos QM/MM ONIOM não foram considerados efeitos de solvente e de superposição de bases. Na realidade, o método ONIOM implementado no gaussian 09 não é integrado com o PCM (eles são mutuamente excludentes). No gaussian 16, esse problema foi solucionado como pode ser verificado em https://gaussian.com/gdiffs/, porém não possuímos a licença do g16. Além dos cálculos ONIOM, fizemos cálculos de otimização e single-point com diversos métodos semi-empíricos com a inclusão do modelo de solvatação implícita COSMO. Os resultados são comparados com o método ONIOM, conforme pode ser visto no nosso paper publicado na ACS Omega: https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsomega.0c02588.

Boa noite, Jorge Maurício!

Muito obrigado!