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In silico analysis of human SOD1 protein variants related to Amyotrophic Lateral Sclerosis
Gabriel Rodrigues Coutinho Pereira
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro
Now you could share with me your questions, observations and congratulations
Create a topicMissense mutations in SOD1, a major antioxidant enzyme, are associated with the development of ALS. The A4V and D90A variants account for approximately half of all ALS-SOD1 cases in the US and Europe. Characterizing the effects of SOD1 mutations may provide insights into the structural basis of ALS. 300ns molecular dynamics were performed in triplicates for SOD1 WT and variants A4V and D90A. Flexibility and dynamics alterations were observed at the functional loops of variants A4V and D90A. The alterations in variants analyzed may have harmful implications for SOD1 function.
Micael Davi Lima de Oliveira
Excelente seu trabalho!
Você tem pretensões de realizar uma decomposição de energia MM-PBSA, por exemplo? Suas análises foram excelentes, mas acho que seria interessante estimar a energia livre de interação em consequência das variantes. Confesso que acho muito abstrato as análises de dinâmica molecular, e por isso geralmente recorro as análises de decomposição de energia.
Eu, juntamente com meu orientador realizamos uma abordagem semelhante, mas aplicado ao estudo da variante Delta do SARS-CoV-2. Contudo, infelizmente venho tendo muitas dificuldades para obter algo conclusivo a partir da dinâmica molecular. Será que a afinidade com anticorpos realmente se altera diante das variantes? Esta é uma pergunta que tenho dificuldade para responder unicamente a partir das análises de RMSD, RMSF, dentre outras. Por fim, achei excelente o tempo de suas simulações, o que garante que as diferenças não são resultado de um comportamento meramente estocástico.
Jorge Maurício da Silva Brito
Oi Gabriel, boa noite.
Quero parabenizá-lo pelo excelente trabalho. Adorei.
Gabriel Rodrigues Coutinho Pereira
Oi Jorge! Muito obrigado pelo elogio!
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Gabriel Rodrigues Coutinho Pereira
Obrigado Micael! Nesse trabalho não analisamos diretamente a interação da proteína com outros componentes. Nossa simulação foi da proteína em solução. Talvez em algum futuro trabalho possamos explorar o MM-PBSA, mas para isso precisaríamos realizar simulações da SOD1 com componentes já conhecidos por interagir com a proteína. Tentamos correlacionar de forma indireta alguns parâmetros que são conhecidos por influenciar na interação da proteína, como flexibilidade e dinâmica essencial, com o que já havia sido descrito na literatura para a SOD1. Nesse caso, foi descrito que essas duas regiões que encontramos alteradas: os loops de ligação a metal e eletrostático, teriam algum tipo de alteração estrutural e dinâmico que afetaria a interação dessas regiões, importantes para a função da proteína, com outras biomoléculas. Muito interessante seu trabalho! O MM-PBSA poderia te ajudar muito nessas análises. Você poderia comparar a interação por MM-PBSA da proteína do SARS-COV2 sem a mutação, por exemplo, com as mutantes e observar diferenças significativas da energia (daí poderia caber até algum teste estatístico). Existe um programa atrelado ao GROMACS, chamado g_mmpbsa, existe até uma página deles no GITHUB. Esse programa permite análises muito detalhadas de MM-PBSA, inclusive da contribuição de cada aminoácido da proteína. Usamos essa técnica em um outro estudo da minha tese de Doutorado, em que exploramos a interação de uma proteína com um ligante. O método também pode ser aplicado para proteína-proteína. Realmente, as análises de dinâmica padrão (RMSD, RMSF e PCA) são mais exploratórias e para confirmar aspectos isolados do comportamento da proteína. O MM-PBSA é mais indicado para análises de interação.