Descoberta de um Inibidor Nanomolar da Mieloperoxidase Oralmente Ativo em um Modelo de Artrite Gotosa usando uma Regra Inibidor-símile e Triagem Virtual Baseada no Receptor
Details
- Presentation type: Apresentação de Pôster / Poster Communications
- Track: Bio- e Quimioinformatics
- Keywords: Triagem virtual; Inibidor; mieloperoxidase; artrite gotosa;
- 1 Bioquímica / iQ (Instituto de Química) / Universidade de São Paulo
- 2 Universidade de São Paulo
- 3 Universidade Federal de Sergipe
Descoberta de um Inibidor Nanomolar da Mieloperoxidase Oralmente Ativo em um Modelo de Artrite Gotosa usando uma Regra Inibidor-símile e Triagem Virtual Baseada no Receptor
Isaac de Araujo Matos
Bioquímica / iQ (Instituto de Química) / Universidade de São Paulo
Abstract
Fármacos anti-inflamatórios são uma necessidade para doenças como a covid-19.
A enzima mieloperoxidase (MPO) desempenha um importante papel na inflamação.
Uma regra inibidor-símile demonstrou-se eficaz para o desenvolvimento de uma biblioteca enriquecida.
Refinamento com docagem molecular recuperou diversos compostos ativos in vitro.
Uma metodologia integrada levou a descoberta de novos agentes anti-inflamatórios ativos por via oral.
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Isaac de Araujo Matos
Olá Vinícius, muito obrigado pelo interesse. Nós que criamos o termo inibidor-símile ( "inhibitor-like"), é um análogo para "drug-like", mas com um sentido específico para uma determinado alvo. Para isso, analisamos as propriedades moleculares de inibidores da própria enzima previamente descritos. As propriedades analisadas foram número de ligações rotacionáveis, área superficial 2D, massa molecular, número de aceitadores e receptores de ligação de hidrogênio e logP (02:56). A ideia era usar parâmetros advindos de regras para uma boa biodisponibilidade, pois assim teríamos uma regra que serviria para descobrir tanto verdadeiros inibidores quanto compostos com boa biodisponibilidade. Primeiro analisamos todos 143 inibidores da mieloperoxidase disponíveis e vimos que usando esses parâmetros a maioria dos inibidores não satisfazia Lipins/Veber e dados mais atuais para uma boa Biodisponibilidade. Assim, quando analisamos apenas os inibidores com potência nanomolar vimos um match com essas regras, o que foi ótimo, porque demonstramos que o espaço químico dos inibidores de alta potência da MPO possuía uma boa sobreposição com o espaço para uma boa biodisponibilidade por via oral. Já publicamos parcialmente os dados que fala bem claro sobre a regra, mas lembra que ela é específica apenas para a mieloperoxidase (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.0c00813). Para essa enzima funcionou otimamente, tivemos a melhor taxa de acerto e uma alta diversidade química, além disso 4 compostos foram ativos intraperitonealmente e 3 por via oral em um modelo animal (à publicar), indicando que realmente recuperamos inibidores com alta potência e biodisponíveis por via oral. . Para seu alvo você terá que ver a disponibilidade de inibidores prévios e se esta estratégia recupera um set enriquecido de inibidores. Qual seu alvo? Fico à disposição.
Vinícius Bonatto
Oi Isaac, obrigado pela resposta. Interessante a criação desse termo, bom que são descritores fáceis de serem obtidos. Irei ler o paper que vocês publicaram e me indicou, obrigado pela referência. Mas, como você disse, isso irá variar de um alvo para outro, provavelmente, de acordo com as características dos inibidores do alvo em questão. Os alvos que trabalhamos no laboratório aqui, em grande maioria, são cisteíno proteases.