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Log inINTRODUCTION AND OBJECTIVES: Oral squamous cells carcinoma (OSCC) is the sixth most incident cancer in the world on men. The survival rate for the OSCC is around 5 years. Among drugs more often used for the treatment are carboplatin and cisplatin. However, in addition to the high costs of treatment side effects of nephrotoxicity, acquired resistance have been associated to this chemotherapeutics. MATERIAL AND METHODS: Compounds synthesis occurred through the fusion of lausone to a Mannich reaction (MB1-18), Cytotoxicity and selectivity were evaluated by MTT assays in OSCC (SCC4, SCC9, SCC25) and fibroblast. Assays were also carried out: Hemolysis assays; Clonogenic assay; pyknotic nucleus assay; caspase inhibitor assay; in vivo acute toxicity (CEUA: 982); in silico prediction. RESULTS AND CONCLUSION: The 18 compounds presented dose dependent cytotoxicity in MTT assay; MB10 presented most selectivity in OSCC and human fibroblasts, compared to control, carboplatin. The clonogenic assay with MB10 revealed significantly reduced SCC9 cell line colony. Hemolysis assays indicated that the 18 compounds do not have hemolytic activity. pyknotic nucleus assay and caspase inhibitor assay demonstrate compound does not induce cell death through apoptosis, in vivo acute toxicity study presented that MB10 have LD50 of 150 mg/ Kg, and in silico prediction demonstrate positive drug characteristics. The results indicated that 1 of the 18 naphthoquinone mannich bases synthetic compound has a good profile for OSCC treatment.
Denise de Abreu Pereira
Que tipos de testes pretende fazer para avaliação da morte celular?
A que atribui o resultado com o MB1? Estrutura?
Antonio Palumbo Jr
Apesar do screening inicial ter sido feito com várias linhagens, nas análises funcionais vcs utilizaram apenas uma única linhagem. Logo, em sua visão os resultados não poderiam ser considerados “linhagem específico”?
Acha que seria interessante realizar a análise da liberação de LDH como uma forma de avaliar o potencial citotóxico da droga, inclusive o processo de necrose, que foi demonstrado por um ensaio não específico (morfológico)?
A indução de necrose e não apoptose, poderia ser um fator negativo associado ao uso do MB10?
Acha que seria interessante realizar a análise da liberação de LDH como uma forma de avaliar o potencial citotóxico da droga, inclusive o processo de necrose, que foi demonstrado por um ensaio não específico (morfológico)?
A indução de necrose e não apoptose, poderia ser um fator negativo associado ao uso do MB10?
Michele Pereira de Souza
Boa tarde Antônio!!
Respondendo a suas perguntas, não considero que os resultados sejam específicos para uma linhagem, pois, as substâncias se mostraram citotóxicas para as 3 linhagens, mas com certeza pretendo realizar os outros ensaios nas linhagens de SCC4 e SCC25 no meu projeto de doutorado.
Gostei muito da sua sugestão de analisar a liberação de LDH e com certeza irei realizar esse ensaio, obrigada pela sugestão!!
Venho estudando uma possível ocorrência de necroptose que é a necrose programada, considerando que muitas células podem ser resistentes a apoptose, a ocorrência da necroptose ou necrose seria interessante. O que considero importante além do tipo de morte celular é a seletividade da substância.
Obrigada!!
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Michele Pereira de Souza
Boa tarde!! Obrigada. Bom, para se avaliar o tipo de morte celular estou com o ensaio de necroptose em andamento, a partir dos resultados que já tenho desse ensaio, irei associar a necrostatina com os inibidores de caspase e utilizar um controle positivo para necroptose, além disso, estou com um ensaio de marcação de caspases 3 por microscopia de fluorescência em andamento. Caso realmente não seja necroptose, o próximo passo é investigar a possível ocorrência de necrose, autofagia e outros tipos de morte. Essa semana o resultado do estudo de Docking molecular com o MB10 mostrou que seus anéis aromáticos se ligam nas enzimas Topoisomerases I e II, e na piruvato quinase humana. Assim, essa substância inibe as topoisomerases o que impede a replicação do DNA da célula e sua ligação a piruvato quinase impede o suprimento de energia da célula tumoral.